Sci Adv：帕金森氏症、癌症、2HG糖尿病“三兄弟”原是一脉相承

当细胞内质受到压力时，化学警报就就会响起，从而重新启动连串的活动保护细胞内质核心大多。在高峰，一种比如说Parkin的细胞内质急切保护磷酸化，磷酸化是为细胞内质产生光子的核电站。近期，Salk深入研究医护人员断定细胞内质凋亡的主要传感器与Parkin自身之间存在这样一来联系。同样的都能也与2改型心血管癌症和乳腺癌有关，这或许为治疗这三种癌症开辟了一条新的都能。

NCI指定的Salk乳腺癌中会心主任，这项新深入研究的资深Science Advances）中会有详细介绍。

Parkin的工作是清除被细胞内质压力破坏的磷酸化，以便新的磷酸化可以改用它们的右方，这个现实生活被叫作细胞分裂。然而，Parkin在大家族连续性帕金森病中会发生了特异连续性，使得该细胞内无法清除受到影响的磷酸化。虽然科学家们已经告诉他Parkin以某种方式则感知磷酸化压力并重新启动细胞分裂的现实生活，但所有人准确地了解Parkin最初是如何感知磷酸化的解决办法的。Parkin以某种方式则告诉他在磷酸化受到影响后迁移到磷酸化，但在它到达磷酸化前，仍未有已确定的路径传递给Parkin。

Shaw的实验室以其在新陈代谢和乳腺癌课题的工作而闻名，它花了多年的一段时间深入深入研究细胞内质如何调节细胞内质的更一般的细胞内质清洁和回收现实生活，即自噬。大约十年前，他们断定一种比如说AMPK的激酶通过转录一种比如说ULK1的激酶来支配自噬，该激酶对包含磷酸化损伤在内的多种细胞内质凋亡相对恰当。

在断定之后，Shaw和深入名教授Portia Lombardo开始寻找由ULK1这样一来转录的自噬相关细胞内。他们筛选了约50种不同的细胞内质，预料约有10％能够适合。当Parkin荣登榜首时，他们感到震惊。生化都能上会非常复杂，涉及超过50个自发连续性，每个自发连续性都转录下一个。断定只有三位自发连续性（以此类推分别是AMPK、ULK1、Parkin）发起了与磷酸化毁灭一样举足轻重的现实生活，这令人不快，以至于Shaw几乎不相信它。

为了表明深入研究结果的准确连续性，深入研究小组利用质谱新技术精确地阐明了ULK1将磷酸碳原子吸附在Parkin上的右方。他们断定，它落在了一个新的区域，其他深入研究医护人员除此以外断定该区域对Parkin的转录至关举足轻重，但一直不告诉他为什么。Shaw实验室的博士后深入研究员Chien-Min Hung随后想到了精确的生化深入研究，以验证一段时间线的每个方面，并描画出哪些细胞内质在想到什么以及在哪里进行。Shaw的深入研究现在开始解读Parkin转录的这极为举足轻重的第一步，Shaw推测这或许是AMPK通过ULK1向Parkin发出的 "警示 "路径，让Parkin在第一波损伤退去后去定期检查磷酸化，并在应该时触发破坏那些严重受到影响而无法恢复原功能的磷酸化。

在该深入研究中会，深入研究者断定Parkin，细胞分裂中会的核心IL-多肽，以及在大家族连续性帕金森病中会特异连续性的PARK2基因产物，是ULK1的基团。除此以外的深入研究断定了一个对Parkin转录很举足轻重的9个残基("ACT")域，该深入研究验证AMPK依赖连续性的ULK1在磷酸化凋亡下迅速磷酸化ACT域中会极端的底物108。Parkin Ser108的磷酸化仅有限度地发生在磷酸化损伤的5分钟内，与PINK1和TBK1的转录不同，这是在30至60分钟后观察到的。Parkin中会ULK1磷酸化位点的特异连续性，遗传学的AMPK或ULK1耗竭，或药物连续性ULK1抑制作用，都就会导致Parkin转录的一段时间延迟，以及Parkin功能和下游细胞分裂事件的检测瑕疵。这些断定阐明了细胞分裂种系统中会意想不到的第一步。

在一段时间0时，Parkin细胞内（绿色路径）与磷酸化（红色路径）位于细胞内质的不同大多（下图），但在60分钟后与磷酸化总共定位（所示）

仅有的Parkin活连续性需要依赖于ULK1的Parkin磷酸化

这些断定带有广泛的涵义。AMPK是细胞内质新陈代谢的核心传感器，它本身就就会被一种名为LKB1的抑制作用细胞内转录，而LKB1与多种乳腺癌有关，Shaw在之前的工作中会已经确定，它还就会被一种名为二甲双苯甲酸的2改型心血管癌症药物转录。同时，大量深入研究说明，服食二甲双苯甲酸的心血管癌症高血压乳腺癌和衰老合并症的风险高于。仅仅，二甲双苯甲酸现今将要临床试验中会作为最早的“抗衰老”疗法之一而被使用。

担任William R. Brody主席的Shaw表示：“对我而言，仅有的进账是，新陈代谢和磷酸化有益的变动在乳腺癌、心血管癌症、神经退行连续性癌症中会都至关举足轻重。我们的断定说明，我们先前显示的转录AMPK的心血管癌症药物可以抑制作用乳腺癌，也或许并能恢复原神经退行连续性癌症高血压的功能。这是因为支持我们体内细胞内质有益的一般功能更加整合比任何人都无法想象的。”

原始出处：

AMPK/ULK1-mediated phosphorylation of Parkin ACT domain mediates an early step in mitophagy.Science Advances: 7 (15).DOI: 10.1126/sciadv.abg4544